BijnierNET

Het syndroom van Cushing omvat een grote groep van klachten en verschijnselen die aangeven dat er een (langdurige) te hoge blootstelling is (geweest) aan glucocorticoïden. Er wordt onderscheid gemaakt tussen een exogeen en een endogeen syndroom van Cushing. Een exogeen syndroom van Cushing ontstaat door gebruik van glucocorticoïden. Een endogeen syndroom van Cushing ontstaat door excessieve productie van cortisol.

Hierbij wordt onderscheid gemaakt in een ACTH afhankelijke (hypofysair of ectopisch) en een ACTH onafhankelijke vorm.1,2

De meest voorkomende oorzaak van het syndroom van Cushing is het gebruik van glucocorticoïden (exogeen syndroom van Cushing). Het kan ontstaan door glucocorticoïden die oraal, topicaal of via inhalatie of injectie worden gebruikt. In  sommige crèmes, kruidenmengsels of tonics komen ook glucocorticoïden voor. Sommige geneesmiddelen kunnen effect hebben op de halfwaardetijd van de toegediende glucocorticoïden en op die manier zorgen voor klachten en verschijnselen van het syndroom van Cushing. Er zijn ook medicijnen, zoals megestrolacetaat, die een glucocorticoïde werking hebben en in hoge dosering kunnen leiden tot het syndroom van Cushing. De meest voorkomende oorzaak van een endogeen syndroom van Cushing is de ziekte van Cushing (ACTH producerend hypofyse adenoom), in 70% van de gevallen. Cortisol-producerende bijnieradenomen/carcinomen of ectopische ACTH producerende tumoren komen minder vaak voor. Een ectopisch syndroom van Cushing wordt m.n. veroorzaakt door neuroendocriene tumoren (bronchus, thymus, pancreas), kleincellig longcarcinoom, feochromocytoom, medullair schildkliercarcinoom en neuroendocriene prostaatcarcinomen.  Ectopische secretie van CRH komt voor in <1% van de gevallen van een endogeen syndroom van Cushing. ACTH-onafhankelijke macronodulaire bijnierhyperplasie is verantwoordelijk voor 1% van de gevallen. Het syndroom van Cushing komt meestal sporadisch voor. Het kan ook onderdeel zijn van een genetisch syndroom (MEN1, Carney complex, FIPA, Li-Fraumeni syndroom, Beckwith-Wiedemann syndroom).

Een subklinisch syndroom van Cushing wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van een hypercortisolisme zonder de klassieke klachten en verschijnselen van een hypercortisolisme, zoals proximale spierzwakte, striae en centrale obesitas. Het wordt gediagnosticeerd bij een derde van de patienten met een incidentaloom van de bijnier. Patienten met een subklinisch syndroom van Cushing presenteren zich wel vaak met risicofactoren voor hart-en vaatziekten, zoals hypertensie, diabetes mellitus type 2, dyslipidemie en obesitas.

De behandeling van een exogeen syndroom van Cushing is het afbouwen en uiteindelijk staken van de glucocorticoïden. Behandeling van een endogeen syndroom van Cushing is afhankelijk van de onderliggende oorzaak. Vaak is operatie de eerste keus behandeling.

Daarnaast kan een hypercortisolisme ook medicamenteus behandeld worden. Bij een recidief kan bij de ziekte van Cushing gekozen worden voor (re-) operatie, medicamenteuze behandeling of bestraling.3

Geschat wordt dat 1.2-2.4 op de miljoen mensen per jaar de ziekte van Cushing krijgen. Het syndroom van Cushing veroorzaakt door een cortisol producerend gezwel in de bijnier komt voor bij 0.6 per miljoen mensen. Dit komt neer op ongeveer 50 nieuwe patiënten met het syndroom van Cushing per jaar in Nederland.

Richtlijn Syndroom van Cushing

De Richtlijnen “The diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline” en “Treatment of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline” beschrijven de diagnostiek en behandeling van mensen met het syndroom van Cushing (bijlage 6.13).3,4 Hieraan zijn opmerkingen toegevoegd (bijlage 6.14). De richtlijn beoogt een beschrijving te geven van de optimale zorgverlening voor mensen met

het syndroom van Cushing waaraan zorgverleners betrokken bij de zorg voor mensen met het syndroom van Cushing zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. De opmerkingen zijn het resultaat van overleg binnen de klankbordgroep, en zijn afgestemd met de Nederlandse Hypofyse Stichting.

In deze module wordt op basis van een uitgangsvraag en drie deelvragen beschreven hoe patiënten met het syndroom van Cushing het best begeleid kunnen worden in de perioperatieve periode. Dit wordt gedaan aan de hand van aanbevelingen, welke vervolgens worden onderbouwd met het best beschikbare wetenschappelijke bewijs of expert opinion.

4.3.3.1 Uitgangsvraag en deelvragen

Uitgangsvraag:

Wat is de meest geschikte zorg/begeleiding in de perioperatieve periode bij het syndroom van Cushing?

Deelvragen:

• Waar moet een centrum aan voldoen teneinde optimale zorg aan de patiënt met het syndroom van Cushing te kunnen verlenen?
• Welke maatregelen dienen getroffen te worden, zodat de zorgverleners betrokken bij de zorg voor een patiënt met het syndroom van Cushing gedurende het gehele zorgtraject aandacht hebben voor voldoende psychosociale ondersteuning en begeleiding van een patiënt met het syndroom van Cushing?
• Welke maatregelen dienen getroffen te worden teneinde te komen tot een landelijke consensus aangaande de noodzaak voor medicamenteuze voorbereiding bij de behandeling van het syndroom van Cushing?
  

4.3.3.2 Aanbeveling en onderbouwing

Deelvraag 1: Aan welke eisen moet een centrum voldoen teneinde optimale behandeling en begeleiding aan de patiënt met het syndroom van Cushing te kunnen verlenen?

Aanbeveling

De zorg voor mensen met het syndroom van Cushing in de perioperatieve periode is hooggespecialiseerd en wordt daarom alleen gegeven in een centrum waar een ervaren multidisciplinair team werkzaam is.

Inhoudelijke verdieping  en onderbouwing

De zorgbehoefte voor mensen met het syndroom van Cushing is hooggespecialiseerd. Het gaat om een zeldzame aandoening die invaliderende klachten en verschijnselen geeft die niet eenvoudig te herkennen zijn. Het syndroom van Cushing heeft effect op meerdere (orgaan)systemen en heeft grote impact op de kwaliteit van leven. Het op tijd diagnosticeren en het juist behandelen van het syndroom van Cushing kan zorgen voor het voorkomen van (onherstelbare) fysieke en mentale schade. Hierbij zijn up-to-date wetenschappelijke kennis en aanwezigheid van een multidisciplinair team onontbeerlijk. Daarom is concentratie en goede organisatie van de zorg voor mensen met het syndroom van Cushing noodzakelijk. De zorg in de perioperatieve periode wordt verzorgd in een centrum waar een ervaren multidisciplinair team op het gebied van het syndroom van Cushing werkzaam is.

De internist-endocrinoloog/AIOS:

• Heeft kennis (genomen) van de actuele richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van het syndroom van Cushing.
• Is op de hoogte van recente wetenschappelijke uitkomsten en inzichten en draagt deze over aan zijn team.
• Zorgt voor integrale zorg en werkt in een ervaren multidisciplinair getraind team om aan alle aspecten van de zorgbehoefte te kunnen voldoen.
• Heeft samenwerkingsmogelijkheden met andere centra in binnen- en/of buitenland.
• Levert de zorg zoals is beschreven in de kwaliteitsstandaard en kwaliteitscriteria worden geïmplementeerd.

Taken en verantwoordelijkheden die toebedeeld zijn aan internist-endocrinoloog of AIOS kunnen ook vervuld worden door een verpleegkundig specialist, als dit past binnen zijn/ haar deskundigheidsgebied.

Het multidisciplinaire team bestaat uit minimaal twee leden van de volgende disciplines: internist-endocrinoloog, verpleegkundige of verpleegkundig specialist, neurochirurg met specifieke expertise op het gebied van hypofysechirurgie voor de ziekte van Cushing, uroloog/chirurg met specifieke expertise op het gebied van bijnierchirurgie, radioloog,

(KNO-arts), oogarts, radiotherapeut, patholoog en op indicatie een psychiater/psycholoog,
revalidatiearts, fysiotherapeut of maatschappelijk werker. De besluitvorming ten aanzien van nadere diagnostiek en behandeling vindt door het multidisciplinaire team plaats. Het team komt periodiek bijeen voor Multidisciplinair Overleg (MDO).

Voor de gespecialiseerde behandeling is een belangrijke rol weggelegd voor de gespecialiseerde centra. De langere termijn begeleiding wordt veelal weer in behandelcentra in de regio geboden, waarbij er een goede samenwerking moet bestaan tussen het gespecialiseerde centrum en het regionale behandelcentrum (middels multidisciplinair overleg).

Hypofysechirurgie bij de ziekte van Cushing moet worden geconcentreerd in een beperkt aantal centra in Nederland. Centra die hypofysechirurgie voor de ziekte van Cushing uitvoeren geven via hun website informatie over het aantal geopereerde patiënten met de ziekte van Cushing per jaar.

Deelvraag 2: Welke maatregelen dienen getroffen te worden, zodat de zorgverlener betrokken bij de zorg voor een patiënt met het syndroom van Cushing gedurende het gehele zorgtraject aandacht heeft voor voldoende ondersteuning en begeleiding?

Aanbeveling

Zorgverleners betrokken bij de zorg voor een patiënt met het syndroom van Cushing hebben in de verschillende fasen van behandeling aandacht voor de gevolgen op fysiek, psychosociaal en maatschappelijk functioneren en stellen hiermee de noodzaak van

en behoefte aan begeleiding vast. De perioperatieve begeleiding wordt afgestemd op de zorgbehoeften van mensen met het syndroom van Cushing en gebeurt altijd in multidisciplinair verband.

Inhoudelijke verdieping  en onderbouwing

De impact van het syndroom van Cushing en van de behandeling op patiënten en hun naasten is groot en heeft aanzienlijke gevolgen voor de fysieke en mentale gezondheid én voor het sociaal en maatschappelijk functioneren. Dit kan per individu en voor iedere

fase van de behandeling anders zijn. Er is zowel bij patiënten als bij hun directe omgeving grote behoefte aan aandacht voor niet alleen de medische, maar ook voor de niet medische gevolgen van de aandoening en behandeling. Daarom is het voor zorgverleners belangrijk om na te gaan hoe het evenwicht is tussen de draaglast en draagkracht van patiënten en hun naasten. Bij het in kaart brengen hiervan zijn de volgende aspecten van belang:

• Wat zijn de fysieke gevolgen van de aandoening en behandeling?
• Wat zijn de cognitieve en psychische gevolgen van de aandoening en tot welke problemen leiden die?
• Wat zijn de sociale en interpersoonlijke gevolgen (familie, gezinsleven, relaties)?
• Wat zijn de maatschappelijke gevolgen (werk)?
• Hoe gaan patiënt en zijn directe omgeving met de gevolgen om?

Door dit in kaart te brengen kunnen de zorgverleners de noodzaak van en behoefte aan begeleiding vaststellen. In de praktijk is hier tijdens en aansluitend aan de perioperatieve periode een belangrijke rol weggelegd voor de verpleegkundige/verpleegkundig specialist. Ook voor het geven van basale (psychosociale) ondersteuning. Bij voorkeur worden de resultaten besproken in multidisciplinair verband. De begeleiding is immers het meest doeltreffend als deze voortvloeit uit nauwe samenwerking en afstemming tussen de verschillende betrokken zorgverleners in samenspraak met de patiënt. De integrale zorg richt zich op de individuele behoeften van de patiënt. De zorgprofessionals spreken af dat de internist-endocrinoloog de centrale zorgverlener is, daarbij ondersteund door de verpleegkundige/verpleegkundig specialist.

Een belangrijk onderdeel van de postoperatieve zorg is de begeleiding bij het afbouwen van de glucocorticoïden en de klachten die daarbij kunnen ontstaan (steroïd onttrekkingssyndroom). Het is belangrijk dat de internist-endocrinoloog en de chirurg in een pre-operatief gesprek de verwachtingen t.a.v. het herstel post-operatief in een realistisch perspectief zetten. Ook hier kan de verpleegkundige/verpleegkundig specialist een belangrijke rol spelen. Extra uitleg, empathie en geruststelling zijn belangrijke onderdelen van deze begeleiding. Momenteel bestaan er nog geen uniforme adviezen ten aanzien van het afbouwen van de glucocorticoïden en begeleiding bij het steroïd onttrekkingssyndroom. Er moet gestreefd worden naar een nationale consensus omtrent het afbouwen van glucocorticoïden postoperatief en algemene adviezen bij begeleiding en behandeling van het steroïd onttrekkingssyndroom.

Gezien de complexiteit van de zorg van patiënten met de ziekte van Cushing, waarbij er sprake is van multipele gevolgen van de ziekte en behandeling op het welzijn

en functioneren, bestaat er behoefte aan het ontwikkelen van een gespecialiseerde multidisciplinaire revalidatiebehandeling in de postoperatieve fase waarbij zowel patiënt als de directe naasten maximaal begeleid en ondersteund kunnen worden. In de komende jaren moet gestreefd worden naar de ontwikkeling van deze multidisciplinaire begeleiding en behandeling en moet onderzoek worden gedaan naar de effectiviteit van een dergelijke multidisciplinaire begeleiding en behandeling.

Deelvraag 3: Welke maatregelen dienen getroffen te worden teneinde nationale afspraken te kunnen maken aangaande de noodzaak van medicamenteuze voorbereiding bij de behandeling van de ziekte van Cushing?

Aanbeveling

Prospectief onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid is nodig om tot een nationale consensus te komen ten aanzien van de (uitvoering van) medicamenteuze voorbereiding bij het syndroom van Cushing en tromboseprofylaxe in de perioperatieve periode.

Inhoudelijke verdieping  en onderbouwing

Het syndroom van Cushing wordt gekenmerkt door chronische overproductie van cortisol en resulteert in een significante morbiditeit en onbehandeld in een toegenomen mortaliteit. De eerste-keus-behandeling van een endogeen syndroom van Cushing

is operatie. Voor medicamenteuze behandeling van het syndroom van Cushing bestaan verschillende indicaties, zoals behandeling van acute complicaties van het

hypercortisolisme, behandeling van patiënten waarbij een operatie niet mogelijk is of niet succesvol was of als voorbereiding op een operatie. Het idee achter de medicamenteuze voorbereiding is dat dit leidt tot het verbeteren van de algehele conditie en tot het verminderen van perioperatieve morbiditeit.15-22 Er zijn tot nu toe geen prospectief, gerandomiseerde studies gepubliceerd naar de effectiviteit van medicamenteuze voorbereiding bij het syndroom van Cushing.

Patiënten met het syndroom van Cushing hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van trombo-embolische processen23-28. De incidentie van het ontstaan van trombose bij mensen met het syndroom van Cushing is in de post-operatieve fase vergelijkbaar met die na een grote orthopedische ingreep. Het syndroom van Cushing is geassocieerd met een verhoogde productie van stollingsfactoren en een verminderde fibrinolyse (korte APTT, verhoogd Factor VIII, fibrinogeen, Van Willebrand factor en plasminogeen activator inhibitor type 1)29-36 Er is geen richtlijn over het type, de dosering en duur van tromboseprofylaxe bij mensen met het syndroom van Cushing in de perioperatieve periode. Ook hier zijn geen prospectieve, gerandomiseerde studies gepubliceerd naar de effectiviteit en veiligheid.

Prospectief gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid is nodig om tot een nationale consensus te komen ten aanzien van de (uitvoering van) medicamenteuze voorbereiding bij het syndroom van Cushing en tromboseprofylaxe in de perioperatieve periode.

4.3.3.3. Kwaliteitscriteria bij module: Begeleiding in de perioperatieve periode

De zorg voor mensen met het syndroom van Cushing is hooggespecialiseerd en wordt gegeven in een centrum waar een ervaren multidisciplinair team aanwezig is

x De internist (-endocrinoloog)/AIOS heeft kennis (genomen) van de actuele richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van het syndroom van Cushing

x De internist (-endocrinoloog)/AIOS is op de hoogte van recente wetenschappelijke uitkomsten en inzichten

x De zorgverleners, betrokken bij de zorg voor een patiënt met het syndroom van Cushing, hebben in de verschillende fasen van behandeling aandacht voor de gevolgen op fysiek, psychosociaal en maatschappelijk functioneren en stellen de noodzaak van en behoefte aan begeleiding vast

x De verpleegkundige/verpleegkundig specialist speelt een belangrijke rol in de begeleiding tijdens de perioperatieve periode o.a. praktische tips en adviezen, in

kaart brengen van psychosociale ondersteuning, begeleiding rondom het steroïd onttrekkingssyndroom, glucocorticoïd stressinstructies en geven van basale psychosociale begeleiding

x Er moet gestreefd worden naar een nationale consensus m.b.t. het afbouwen van glucocorticoïden postoperatief en naar algemene adviezen t.a.v. begeleiding en behandeling van het steroïd onttrekkingssyndroom

x De internist-endocrinoloog/AIOS levert integrale zorg en werkt in een multidisciplinair getraind team om aan alle aspecten van de zorgbehoefte voor patiënten met het syndroom van Cushing te kunnen voldoen

x De internist-endocrinoloog/AIOS heeft samenwerkingsmogelijkheden met andere expertisecentra in binnen- en/of buitenland

x Hypofysechirurgie bij de ziekte van Cushing moet worden geconcentreerd in een beperkt aantal centra in Nederland, zodat er een voldoende volume aan operaties in dat centrum is

x  Centra die hypofysechirurgie voor de ziekte van Cushing uitvoeren geven via hun website informatie over het aantal geopereerde patiënten met de ziekte van Cushing per jaar

Referenties bij Inleiding

1. Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman L.K.; Cushing’s syndrome. Lancet 2006 367: 1605-1617
2. Lindholm J^., Bjerre P.,Hagen C., Jørgensen J., Kosteljanetz M., Kristensen L., Laurberg P., Schmidt K., Weeke J.; Incidence and late prognosis of cushing’s syndrome: a population-based study; J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(1):117-23
3. Nieman L.K., Biller B.M., Findling J.W., Newell-Price J., Savage M.O., Stewart P.M., Montori V.M.; The diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline; J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1526-1540
4. Lynnette K. Nieman, Beverly M. K. Biller, James W. Findling, M. Hassan Murad, John Newell-Price, Martin O. Savage, and Antoine Tabarin; Treatment of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline; J Clin Endocrinol Metab 2015 100: 2807-2831

Referenties bij module Restklachten en comorbiditeit

5. Arnaldi G.A. Angeli A, Atkinson A.B. Bertagna X., Cavagnini F., Chrousos G.P., Fava G.A., Findling J.W., Gaillard R.C., Grossman A.B., Kola B., Lacroix A., Mancini T., Mantero F., Newell-Price J., Nieman L.K., Sonio N., Vance M.L., Giustina A., Boscaro M; Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: A consensus statement; J. Clin. Endocrinol 2003 88
6. Clayton R.N., Raskauskiene D., Reulen R.C., Jones P.W.; Mortality and morbidity in Cushing’s disease over 50 years in Stoke-on-Trent, UK: audit and meta-analysis of literature; J Clin Endocrinol Metab 2011 96(3): 632-42
7. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M., Roelfsema F., van Aken M.O., Voormolen J.H., Romijn J.A.; Mortality in patients treated for Cushing’s disease is increased, compared with patients treated for nonfunctioning pituitary macroadenoma; J Clin Endocrinol Metab 2007 92(3):976-81
8. Munir A, Newell-Price J.; Management of diabetes mellitus in Cushing’s syndrome. Neuroendocrinol 2010 92 (suppl 1): 82-85
9. Colao A., Pivonello R., Spiezia S., Faggiano A., Ferone D., Filippella M., Marzullo P., Cerbone G., Siciliani M., Lombardi G.; Persistence of increased cardiovascular risk in patients with Cushing’s disease after five years of successful cure; J Clin Endocrinol Metab 1999 84(8):2664-72
10. Da Mota F., Murray C., Ezzat S.; Overt immune dysfunction after Cushing’s syndrome remission: A consecutive case series and review of the literature; J Clin Endocrinol Metab 2011 96: E1670-1674
11. Pereira A.M., Tiemensma J., Romijn J.A.; Neuropsychiatric disorders in Cushing’s syndrome; Neuroendocrinology. 2010 92(1):65-70
12. Tiemensma J., Biermasz N.R., Middelkoop H.A., van der Mast R.C., Romijn J.A., Pereira A.M.; Increased prevalence of psychopathology and maladaptive personality traits after long-term cure of Cushing’s disease; J Clin Endocrinol Metab 2010 95(10): E129-41
13. Webb S.M., Badia X., Barahona M.J., Colao A., Strasburger C.J., Tabarin A., van Aken M.O., Pivonello R., Stalla G., Lamberts S.W., Glusman J.E..; Evaluation of health-related quality of life in patients with Cushing’s syndrome with a new questionnaire; Eur J Endocrinol. 2008 158(5):623-30
14. van Aken M.O., Pereira A.M., Biermasz N.R., van Thiel S.W., Hoftijzer H.C., Smit J.W., Roelfsema F., Lamberts S.W., Romijn J.A.; Quality of life in patients after long-term biochemical cure of Cushing’s disease; J Clin Endocrinol Metab. 2005 90(6): 3279-86

Referenties bij module Begeleiding in de perioperatieve periode

15. Pas van der R., de Herder W.W., Hofland L.J., Feelders R.A.; New developments in the medical treatment of Cushing’s syndrome; Endocrine-Related Cancer 2012 19 R205-R223
16. Feelders R.A., Hofland L.J., de Herder W.W.; Medical treatment of cushing’s syndrome: adrenal-blocking drugs and ketoconazole; Neuroendocrinology 2010 (suppl 1) 111-115
17. Cuevas-Ramos D., Fleseriu M.; Treatment of Cushing’s disease: a mechanistic update; J Endocrinol 2014 223 R19-R39
18. Eckstein N., Haas B., Hass M.D.S., Pfeifer V.; Systemic therapy of Cushing’s syndrome; OJRD 2014 9 122-138
19. Ragnarsson O, Johannsson G; Cushing’s syndrome: a structured short- and long-term management plan for patients in remission; Eur J Endocrinol 2013 169 R139-152
20. Stuijver D.J., van Zaane B., 2011 96(11): 3525-3532
21. Van Zaane B., Nur E., Squizzato A., Dekkers O.M., Twickler M.T., Fliers E., Gerdes V.E., Büller H.R., Brandjes D.P.; Hypercoagulable state in Cushing’s syndrome: a systematic review; J Clin Endocrinol Metab. 2009 94(8): 2743-2750
22. van den Bosch O.F., Stades A.M., ZelissenM. Increased long-term remission after adequate medical cortisol suppression therapy as presurgical treatment in Cushing’s disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 80(2): 184-90.
23. Boscaro M., Sonino N., Scarda A., Barzon L., Fallo F., Sartori M.T., Patrassi G.M., Girolami A.; Anticoagulant prophylaxis markedly reduces thromboembolic complications in Cushing’s syndrome; J Clin Endocrinol Metab. 2002 87(8): 3662-3666
24. Trementino L., Arnaldi G., Appolloni G., Daidone V., Scaroni C., Casonato A., Boscaro M.; Coagulopathy in Cushing’s syndrome; Neuroendocrinology. 2010 92 Suppl 1: 55-59
25. SempleL., Laws E.R.; Complications in a contemporary series of patients who underwent transsphenoidal surgery for Cushing’s disease. J Neurosurg. 1999 91(2): 175-179
26. ReesA., Hanna F.W., Davies J.S., Mills R.G., Vafidis J., Scanlon M.F.; Long-term follow-up results of transsphenoidal surgery for Cushing’s disease in a single centre using strict criteria for remission. Clin Endocrinol (Oxf). 2002 56(4): 541-551
27. PatilG., Lad S.P., Harsh G.R., Laws E.R., Boakye M.; National trends, complications, and outcomes following transsphenoidal surgery for Cushing’s disease from 1993 to 2002. Neurosurg Focus. 2007 23(3): E7
28. Pezzulich R.A., Mannix H. Immediate complications of adrenal surgery. Ann Surg. 1970 172(1): 125-30
29. Ikkala, Myllylä G., Pelkonen R., Rasi V., Viinikka L., Ylikorkala O. Haemostatic parameters in Cushing’s syndrome. Acta Med Scand. 1985 217(5): 507-511
30. PatrassiM., Sartori M.T., Viero M.L., Scarano L., Boscaro M., Girolami A.; The fibrinolytic potential in patients with Cushing’s disease: a clue to their hypercoagulable state. Blood Coagul Fibrinolysis. 1992 3(6): 789-793
31. Casonato, Pontara E., Boscaro M., Sonino N., Sartorello F., Ferasin S., Girolami A.; Abnormalities of von Willebrand factor are also part of the prothrombotic state of Cushing’s syndrome. Blood Coagul Fibrinolysis. 1999 10(3): 145-151
32. Ambrosi, Sartorio A., Pizzocaro A., Passini E., Bottasso B., Federici A.; Evaluation of haemostatic and fibrinolytic markers in patients with Cushing’s syndrome and in patients with adrenal incidentaloma. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000 108(4): 294-298
33. Kastelan, Dusek T., Kraljevic I., Polasek O., Giljevic Z., Solak M., Salek S.Z., Jelcic J., Aganovic I., Korsic M.; Hypercoagulability in Cushing’s syndrome: the role of specific haemostatic and fibrinolytic markers. Endocrine. 2009 36(1): 70-74
34. Erem, Nuhoglu I., Yilmaz M., Kocak M., Demirel A., Ucuncu O., Onder Ersoz H. Blood coagulation and fibrinolysis in patients with Cushing’s syndrome: increased plasminogen activator inhibitor-1, decreased tissue factor pathway inhibitor, and unchanged thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor levels. J Endocrinol Invest. 2009 32(2): 169-174
35. Manetti, Bogazzi F., Giovannetti C., Raffaelli V., Genovesi M., Pellegrini G., Ruocco L., Iannelli A., Martino E.; Changes in coagulation indexes and occurrence of venous thromboembolism in patients with Cushing’s syndrome: results from a prospective study before and after surgery. Eur J Endocrinol. 2010 163(5): 783-791
36. van der Pas, de Bruin C., Leebeek F.W., de Maat M.P., Rijken D.C., Pereira A.M., Romijn J.A., Netea-Maier R.T., Hermus A.R., Zelissen P.M., de Jong F.H., van der Lely A.J., de Herder W.W., Lamberts S.W., Hofland L.J., Feelders R.A.; The hypercoagulable state in Cushing’s disease is associated with increased levels of procoagulant factors and impaired fibrinolysis, but is not reversible after short-term biochemical remission induced by medical therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012 97(4): 1303-1310