Inleiding

In de afgelopen tien jaar hebben immuuncheckpointremmers (ICI) een revolutie teweeggebracht in oncologische behandelingen. Deze geneesmiddelen zijn monoklonale antilichamen gericht tegen specifieke celoppervlakmoleculen (checkpoints) die aanwezig zijn op verschillende celtypen van het immuunsysteem en die immuunreacties sturen. Door het vrijmaken van deze endogene immunologische onderbrekingen kan immuunherkenning en vernietiging van kankercellen plaatsvinden. Bij zeer agressieve vormen van kanker, zoals kwaadaardig melanoom en longkanker, heeft ICI-behandeling geleid tot een dramatisch verhoogde overleving (1-3). Deze voordelen gaan echter gepaard met de kosten van auto-immuunbijwerkingen die een aantal weefsels aantasten, waaronder de endocriene klieren.

Momenteel zijn de twee meest gerichte immuuncontrolepunten het cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) en geprogrammeerde celdood proteïne 1 (PD-1) (fig. 1). CTLA-4 komt constitutief tot expressie op het celoppervlak van regulerende T-cellen (Tregs), terwijl de expressie ervan induceerbaar is op conventionele T-cellen (4). CTLA-4 concurreert met CD28 voor binding aan CD80 of CD86 op antigeen-presenterende cellen, waardoor immuunactivatie wordt geremd (Fig. 1). PD-1 functioneert als een celoppervlakreceptor die behoort tot de immunoglobuline superfamilie, en bindt twee liganden, geprogrammeerd-dood-ligand 1 en 2 (PD-L1 en PD-L2). PD-L1 komt tot expressie op celoppervlakken van verschillende weefsels en celtypen, waaronder tumorcellen. PD-L2 is voornamelijk beperkt tot hemopoëtische cellen. Bij een aanzienlijk deel van de kankerpatiënten hebben monoklonale antilichamen die CTLA-4, PD-1 en PD-L1 blokkeren duurzame anti-neoplastische effecten (5).

De eerste ICI geregistreerd voor menselijk gebruik was ipilimumab, een anti-CTLA-4 antilichaam, goedgekeurd voor metastatisch melanoom in 2011. (6). Sindsdien zijn verschillende andere monoklonale antilichamen goedgekeurd, zowel door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) als door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), als monotherapie of als combinatietherapie met andere ICI’s of conventionele chemotherapie. (7). Afhankelijk van tumortype, stadium en resectabiliteit worden ICI’s gebruikt als eerste-, tweede- of derdelijnsbehandeling, of zelfs in adjuvante of neo-adjuvante settings. Hun indicaties zijn vaak gerelateerd aan diverse tumorspecifieke kenmerken, zoals expressie van PD-1/PD-L1, microsatellietinstabiliteit, B-RAF protooncogen (BRAF) status. (8), en de mutatielast van de tumor (9).

Momenteel zijn de CTLA-4-remmer ipilimumab, de PD-1-remmers nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab en de PD-L1-remmers atezolizumab, avelumab en durvalumab goedgekeurd door de FDA en de EMA. De belangrijkste toepassingsgebieden zijn samengevat in aanvullende tabel 1. Per december 2021 zijn deze zeven antilichamen goedgekeurd bij 18 kankersoorten voor ongeveer 50 verschillende indicaties. Momenteel is één combinatie (ipilimumab en nivolumab) goedgekeurd voor de behandeling van melanoom.

De soorten bijwerkingen van immunotherapie verschillen radicaal van die van traditionele kankertherapieën (10, 11). Tot de meest voorkomende bijwerkingen behoren colitis, pneumonitis, hepatitis en cutane verschijnselen, gevolgd door endocriene stoornissen van de hypofyse en schildklier (12). Gelukkig zijn de meeste bijwerkingen mild (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 en 2 in ernst). Immuungerelateerde bijwerkingen kunnen leiden tot chronische vernietiging en permanent functieverlies van het aangetaste orgaan. In de meeste gevallen ontstaan bijwerkingen in de eerste paar weken of maanden, maar ze kunnen ook op elk moment van de ICI-therapie ontstaan, zelfs na stopzetting van de behandeling. (12). Of patiënten met immuungerelateerde bijwerkingen een betere algemene oncologische respons hebben op ICI’s wordt nog steeds intensief onderzocht. Recent gepubliceerde studies en systemische meta-analyses vonden dat anti-PD-1 inhibitor-geïnduceerde immuun-gerelateerde bijwerkingen (inclusief endocriene AE’s) sterk gecorreleerd waren met verbeterde progressievrije en algehele overleving bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (13), hepatocellulaire kanker (14) en andere soorten kanker (15).

Hier zullen we ons richten op aanbevelingen voor behandeling en follow-up van door ICI veroorzaakte endocrinopathieën, omdat deze gebieden onvoldoende aan bod komen in recent gepubliceerde richtlijnen (4, 16-21).

Symptomen en tekenen die wijzen op endocriene bijwerkingen kunnen kort na aanvang van de ICI-behandeling optreden, tijdens de gehele duur van de ICI-behandeling en na beëindiging van de ICI-behandeling. Tekenen en symptomen zijn divers en houden verband met het getroffen endocriene orgaan (22). Het kan soms moeilijk zijn de symptomen en tekenen van endocrinopathieën te onderscheiden van de effecten van de kanker zelf of van andere behandelingen die samen met ICI worden gebruikt. Bijvoorbeeld, zwakte, vermoeidheid, toegenomen zweten, tachycardie, gewichtsverandering, polydipsie, misselijkheid, braken en buikpijn worden allemaal geassocieerd met endocriene verstoringen, maar komen ook vaak voor bij patiënten met kanker die behandelingen met cytotoxische geneesmiddelen ondergaan (10, 17, 23). Daarom is biochemische bewaking van de hormoonspiegels essentieel voor een juiste diagnose, vooral bij patiënten met nieuwe of toenemende verschijnselen als vermoeidheid en zwakte (24).

Tot nu toe zijn ten minste zes richtlijnen over endocriene complicaties van ICI’s gepubliceerd door nationale en internationale endocriene en oncologische wetenschappelijke verenigingen (tabel 1). Er bestaan enkele variaties en discrepanties tussen de richtlijnen met betrekking tot aanbevelingen voor de frequentie van endocriene tests, de manier waarop schildklierafwijkingen en bijnierinsufficiëntie moeten worden gediagnosticeerd. Op basis van deze richtlijnen stellen wij de volgende testschema’s voor.

Minimale baseline tests: Ochtend (8-9 uur) schildklierstimulerend hormoon (TSH), vrij thyroxine (fT4), cortisol (met aandacht voor eventuele recente of huidige glucocorticoïdbehandeling), glucose, en elektrolyten (Na, K, Ca). Deze tests moeten elke 4-6 weken herhaald worden, bij voorkeur voordat elke behandelingscyclus begint.

Uitgebreide baseline beoordeling: Ochtend (8-9 uur), adrenocorticotroop hormoon (ACTH), luteïnisatiehormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH), estradiol (premenopauzale vrouwen), testosteron (mannen), prolactine, en geglyceerd hemoglobine (HbA1c).

De minimale basistests moeten bij alle patiënten worden uitgevoerd en de uitgebreide tests moeten worden gebruikt als er een verhoogd risico is op hypofysitis, bijvoorbeeld wanneer ipilimumab alleen of in combinatie met een PD-1-remmer wordt gebruikt. Voor de diagnose van specifieke endocrinopathieën kunnen aanvullende tests geïndiceerd zijn, zoals voorgesteld in elke subparagraaf hieronder

Werkgroep richtlijnen

Deze richtlijn is ontwikkeld in opdracht van The European Society of Endocrinology (ESE), waarbij de voorzitters van de werkgroep, Eystein S. Husebye en Olaf M. Dekkers zijn aangewezen door het ESE Clinical Committee. Olaf M. Dekkers fungeerde als methodologisch expert, Maria Fleseriu als vertegenwoordiger van The Endocrine Society, USA, Sherwin Criseno als ESE Verpleegkundigen vertegenwoordiger, Stavroula A. Paschou als ESE Young Endocrinologists and Scientists (EYES) vertegenwoordiger, en Guiseppe Curigliano als The European Society for Medical Oncology (ESMO) vertegenwoordiger. De overige leden werden voorgesteld door de voorzitters en goedgekeurd door het Clinical Committee van ESE, waaronder Claire Higham, Brigitte Decallonne, Fredric Castinetti, Miklos Toth en Isabella Lupi. Monique van der Kooij sloot zich aan bij de richtlijnwerkgroep voor methodologische ondersteuning. Vanwege Covid-beperkingen werden alle drie de werkgroepvergaderingen virtueel gehouden en vond verdere communicatie per e-mail plaats. Bij de discussie werd consensus bereikt; minderheidsstandpunten werden meegenomen in de onderbouwing van de aanbevelingen. Voorafgaand aan het proces vulden alle deelnemers formulieren voor belangenverstrengeling in.

Doelgroepen

Deze richtlijn is ontwikkeld voor zorgverleners die tijdens of na ICI-behandeling patiënten kunnen zien met endocriene bijwerkingen, en die begeleiding zoeken voor de behandeling en follow-up. Huisartsen, verpleegkundigen en patiënten kunnen de richtlijn ook nuttig vinden. De richtlijn kan dienen als brondocument voor het opstellen van patiëntenbijsluiters en voorlichtingsmateriaal.

Doelstellingen

Het doel van deze richtlijn is clinici praktische richtlijnen te geven voor de behandeling van patiënten met ICI-gerelateerde endocriene aandoeningen. In de klinische praktijk moet rekening worden gehouden met zowel de aanbevelingen als het klinisch oordeel van de behandelend arts. De aanbevelingen zijn niet bedoeld ter vervanging van klinisch inzicht, en moeten mogelijk worden aangepast aan de plaatselijke omstandigheden.

Beschrijving van het zoeken en selecteren van literatuur

In oktober 2020 werden PubMed, EMBASE, EMCARE, Web of Science en COCHRANE Library doorzocht op mogelijk relevante studies, gepubliceerd sinds de introductie van ICI’s in de klinische praktijk in 2010. Alle uit deze zoekstrategie verkregen studies werden ingevoerd in reference manager software (EndNote X9, Clarivate Analytics, Philadelphia, PA) en gescreend op titel en abstract. Mogelijk relevante studies werden opgehaald voor gedetailleerde beoordeling.

Evaluatieproces en goedkeuring door andere verenigingen

Een ontwerp van de richtlijn werd beoordeeld door vier deskundigen op dit gebied (zie het hoofdstuk “Erkenningen”) en werd verspreid onder alle ESE-leden voor commentaar. Daarnaast werd de volgende verenigingen en netwerken gevraagd de richtlijnen te beoordelen; Endocrine Society, International Endocrine Society en European Society for Medical Oncology. Alle opmerkingen en suggesties werden vervolgens besproken en naar goeddunken van het panel uitgevoerd.

Algemene aanbevelingen

Op basis van een groepsconsensus kwamen we tot de volgende algemene aanbevelingen:

R 1.1 – Wij bevelen aan dat een gecontroleerde endocrinopathie geen contra-indicatie is voor het starten en/of voortzetten van ICI-therapie (++00).

Rationale: Het oncologische voordeel van ICI-behandeling weegt in bijna alle gevallen op tegen het risico van ICI-geïnduceerde endocrinopathieën. In zeldzame gevallen (bijniercrisis, ernstige thyrotoxicose) kan eerst endocriene controle nodig zijn, maar dit kan binnen enkele dagen tot weken gebeuren en hoeft de behandeling met ICI niet te stoppen of aanzienlijk uit te stellen. Verschillende studies hebben gerapporteerd over de veiligheid en werkzaamheid van ICI-behandeling bij patiënten met reeds bestaande auto-immuunziekten. Een recente cohortstudie met 143 uitgezaaide melanoompatiënten met een reeds bestaande endocriene auto-immuunziekte (meestal schildklier) liet zien dat deze patiënten niet meer endocriene gerelateerde CTCAE graad 3-4 bijwerkingen ontwikkelden na ICI, noch hadden ze een lagere respons of overleving. (27). De gegevens van deze studie komen overeen met andere kleinere studies (28, 29).

R.1.2 – Wij stellen een discussie voor tussen oncologie en endocrinologie met betrekking tot de mogelijke onderbreking van ICI in geval van ernstige schildklieroogaandoeningen of hypofysitis met compressie van het optisch chiasme of de oogzenuw. (30); bij andere endocriene afwijkingen is het niet nodig de ICI-behandeling te onderbreken of te stoppen (++00).

Rationale: Er is geen gedocumenteerd effect van stoppen met ICI-behandeling op herstel van de endocriene functie. 

R.1.3 – Voor patiënten met aanhoudende en/of meervoudige endocriene tekorten en een goede oncologische prognose moet een endocrinoloog betrokken worden bij de lopende endocriene zorg, met uitzondering van geïsoleerde hypothyreoïdie die door andere medische professionals zoals de eerstelijnszorg of de behandelend oncoloog kan worden behandeld (goede klinische praktijk).

Rationale: Andere genoemde endocriene aandoeningen dan primaire hypothyreoïdie worden meestal verzorgd door een endocrinoloog. Het zijn chronische levenslange aandoeningen met langdurige complicaties als ze niet goed behandeld worden.

R.1.4 – Wij bevelen aan dat patiënten met ICI-geïnduceerde endocriene stoornissen adequate voorlichting en training krijgen over het effectief omgaan met hun aandoeningen, inclusief passende mondelinge en schriftelijke instructies over het aanpassen van hun medicijnen tijdens ziekteperioden.

Hypofyse

De totale incidentie van hypofysitis is tot 17% bij patiënten behandeld met ICI; met een vrouw:man verhouding van 1:4. De gemiddelde leeftijd bij aanvang is ongeveer 60 jaar en de gemiddelde tijd tot aanvang 10,5 weken voor CTLA-4-remmers en 27 weken voor PD-1/PD-L1-remmers. (31). De prevalentie van hypofysitis hangt af van het type en de dosis ICI. Van de 276 patiënten met hypofysitis die tussen 2003 en 2019 in de literatuur zijn beschreven, was 70% secundair aan CTLA-4 blokkade, 23% aan PD-1 blokkade, 2% aan PD-L1 blokkade, en 3,9% aan combinatietherapie (CTLA-4 en PD-1) (31, 32). Tussen 1,8% en 3,3% ontwikkelde hypofysitis op lage doses ipilimumab (<3 mg/kg) versus 4,9% tot 17% van de patiënten op doses >3 mg/kg (32).
ICI-geïnduceerde hypofysitis heeft verschillende onderscheidende kenmerken vergeleken met auto-immune (primaire) hypofysitis. De eerste komt vaker voor bij mannen, presenteert zich op oudere leeftijd en bijna altijd met symptomen en tekenen van hypocortisolisme, terwijl manifestaties die verband houden met de uitbreiding van de hypofyse over het algemeen matig zijn (33-36).

Diagnostische overwegingen

Samenvatting van het bewijsmateriaal

Schildklier

Schildklierdisfunctie is de meest voorkomende ICI-gerelateerde endocriene bijwerking. Anti-PD-1/PD-L1 behandeling heeft een hoger risico dan anti-CTLA4 behandeling, met het hoogste risico voor gecombineerde behandeling (55). De meeste gevallen zijn asymptomatisch of mild (graad I of II). Hypothyreoïdie komt het meest voor met een geschatte incidentie van 2,5-3,8% (anti-CTLA4), 3,9-8,5% (anti-PD1/PDL1), en 10,2-16,4% (combinatiebehandeling), meestal optredend op een mediane tijd van 8-12 weken na ICI-initiatie. (56). In een minderheid van de gevallen, vooral bij patiënten behandeld met anti-CTLA4, kan centrale hypothyreoïdie ontstaan (TSH-deficiëntie), meestal samen met ACTH-deficiëntie die niet mag worden gemist en altijd moet worden behandeld vóór de start van schildklierhormoonvervanging (zie hierboven). Thyrotoxicose, typisch voorafgaand aan hypothyreoïdie, heeft een lagere incidentie, geschat op 0,2-5,2% (anti-CTLA4), 0,6-3,7% (anti-PD1/PDL1), en 8,0-11,1% (combinatiebehandeling). (56). Aangenomen wordt dat de incidentie ondergerapporteerd is, omdat thyrotoxicose typisch mild en voorbijgaand is, en daarom het risico loopt onopgemerkt te blijven. Thyrotoxicose treedt snel op, meestal 4-6 weken na aanvang van de ICI, en duurt ongeveer zes weken (57). De tijd tot het optreden van thyrotoxicose is korter bij combinatiebehandeling met ICI. Zeldzame gevallen van Graves’ hyperthyreoïdie en schildklieroogziekte zijn beschreven (58, 59).

De meeste onderzoeken beschrijven twee veel voorkomende patronen van ICI-gerelateerde schildklierafwijkingen: thyrotoxicose gevolgd door hypothyreoïdie, of geïsoleerde hypothyreoïdie. Hypothyreoïdie is vaak blijvend, vooral als het openlijk is. Uit de thans beschikbare onderzoeken kan niet worden afgeleid wat de verhouding is tussen voorbijgaande en permanente hypothyreoïdie. Het risico op schildklierafwijkingen lijkt niet afhankelijk te zijn van het kankersubtype, de ICI-dosering  (60)of leeftijd. In tegenstelling tot hypofysitis, die vaker voorkomt bij mannen, lijkt schildklierdisfunctie vaker voor te komen bij vrouwen (61). De brede variatie in incidentie van schildklierfunctiestoornissen hangt vooral af van de definitie van schildklierfunctiestoornissen en de frequentie van schildklierfunctietesten. Andere factoren die de schildklierstoornis mogelijk kunnen beïnvloeden of uitlokken, zoals contrastmiddelen op jodiumbasis, hooggedoseerde glucocorticoïden voor andere indicaties, en niet-schildklierziekten, worden meestal niet in aanmerking genomen. Patiënten met bekende hypothyreoïdie kunnen hogere doses levothyroxine nodig hebben na aanvang van de ICI. Patiënten met een verhoogde¹⁸ F-deoxyglucose-opname in de schildklier (62-64), hoge TSH, en schildklier autoantilichamen kunnen een hoger risico lopen (63, 65, 66), evenals patiënten met een hoge body mass index (67). In verscheidene studies werd een verband waargenomen tussen door ICI veroorzaakte schildklierafwijkingen en algehele overleving, wat suggereert dat het optreden van schildklierafwijkingen een surrogaatmarker zou kunnen zijn voor antitumorrespons (65, 68-70).

De onderliggende pathofysiologie wordt beschouwd als een immuungemedieerde acute ontsteking gevolgd door vernietiging van de schildklier, typisch met hypovasculariteit op ultrasonografie, lage opname op schildklierscintigrafie en afwezigheid van TSH-receptor-antilichamen. De hoge expressie van PD-L1/PD-L2 op thyrocyten zou de hoge vatbaarheid kunnen verklaren (62). TPO-antilichamen zijn variabel positief (65, 71). Een aanzienlijk deel van de patiënten zou een onderliggende latente chronische auto-immune thyroïditis kunnen hebben, die openlijk wordt onder ICI-behandeling, in plaats van een de novo thyroïditis. De door ICI veroorzaakte thyroïditis verschilt ook van de door tyrosinekinase veroorzaakte schildklierdisfunctie, waarvan gedacht wordt dat die secundair is aan verminderde schildklierperfusie (72)en van schildklierdisfunctie na immuunreconstitutie (meestal na behandeling met alemtuzumab) (73). Eén studie suggereerde een verhoogd risico op ICI-geïnduceerde schildklierdisfunctie na voorafgaande behandeling met tyrosinekinaseremmers (74).

Een recent overzicht van ICI-geassocieerde neuro-ophthalmologische complicaties meldde in totaal 109 gevallen met voldoende details voor analyse. De incidentie van neuro-ophthalmologische complicaties wordt geschat op 0,46%. Schildklieroogziekte was de vierde meest voorkomende oorzaak van ICI-geassocieerde neuro-ophthalmologische aandoeningen (12% van de gevallen), na myasthenia gravis (45%), orbitale myositis (14%) en optische neuritis (13%). Zes van de tien gevallen werden in verband gebracht met de ziekte van Graves. Schildklieroogziekten ontwikkelden zich meestal 2-4 maanden na aanvang van ICI. Perorale of intraveneuze hooggedoseerde glucocorticoïden werden gebruikt bij negen van de tien patiënten. ICI werd bij de meerderheid stopgezet of beëindigd, terwijl het bij drie patiënten werd voortgezet. Verbetering of oplossing werd gemeld bij alle patiënten op één na, zelfs bij twee van de drie patiënten met voortgezette toediening van ICI (75).Het zeer geringe aantal gerapporteerde patiënten met ICI-geassocieerde schildklieroogaandoeningen maakt het niet mogelijk aanbevelingen te formuleren over voortzetting van ICI’s (75-77).

Diagnostische overwegingen

Omdat de schildklierdisfunctie in de meeste gevallen mild is, berust de diagnose op de gecombineerde meting van TSH en fT4, waardoor ook centrale hypothyreoïdie kan worden opgespoord. Als de schildklierdisfunctie duidelijk is, mogen de symptomen en tekenen niet verward worden met die van de onderliggende kwaadaardige aandoening of andere bijwerkingen van de ICI-behandeling. Bovendien kunnen schildkliertesten beïnvloed worden door andere factoren, zoals geneesmiddelen, niet-thyreoïdale ziekten en contrastmiddelen op basis van jodium. Alle richtlijnen adviseren screening van de schildklierfunctie voorafgaand aan het begin van ICI, maar het is over het algemeen niet aan te bevelen te screenen op TPO-antilichamen (16, 18, 19, 78-80). De rol van baseline TSH als voorspellende marker voor ICI-gerelateerde schildklierdisfunctie moet nog worden vastgesteld. (81). Alleen in gevallen van openlijke schildklierdisfunctie of een geschiedenis van ernstige schildklieroogziekte is het nodig de start van ICI-behandeling te bespreken met een multidisciplinair team, waartoe ook een endocrinoloog behoort.

Tijdens ICI-behandeling wordt in het algemeen geadviseerd TSH en fT4 voorafgaand aan elke ICI-behandelingscyclus gedurende de eerste zes maanden te controleren, waarna het interval kan worden verlengd tot elke 2-3 maanden gedurende zes maanden en elke zes maanden daarna. In geval van afwijkende testresultaten of non-concordantie tussen klinische en biochemische bevindingen, moet assay-interferentie worden vermoed. (82). In het geval van thyrotoxicose bevelen de richtlijnen in het algemeen het testen op TSH-receptor-antilichamen aan. In geval van hypothyreoïdie worden TPO-antilichaamtesten aanbevolen, omdat die wijzen op een auto-immuun etiologie. De meeste richtlijnen bevelen thyroglobuline-antilichaamtesten niet aan. Aangezien gevallen van de ziekte van Graves zijn beschreven zonder verhoogde niveaus van TSH-receptor-antilichamen (58)zijn fT3-testen, schildklierscintigrafie en ultrasonografie nuttig voor differentiatie in gevallen van ernstige of langdurige thyrotoxicose.

Behandelingsoverwegingen

Aanbevelingen voor diagnose en behandeling

R 4.1 – Wij bevelen aan om patiënten met DKA te behandelen met intraveneuze insuline en vochtreanimatie volgens de huidige richtlijnen. (95) (goede klinische praktijk).

Achtergrond: ICI-geïnduceerde DM ontwikkelt zich meestal snel en patiënten lopen het risico DKA te ontwikkelen als ze niet agressief worden behandeld. Ziekenhuisopname voor behandeling met intraveneuze insulinetoediening en hydratatie is meestal noodzakelijk.

R 4.2 – Wij raden het gebruik van hoge dosis glucocorticoïden voor de behandeling van door ICI veroorzaakte DM af (+000).

Achtergrond: ICI-geïnduceerde DM ontwikkelt zich meestal snel met een ernstig gebrek aan insuline. Er is geen bewijs dat hooggedoseerde glucocorticoïden de bètacelfunctie redden. Een hoge dosis glucocorticoïden verhoogt ook het serumglucose aanzienlijk.

R 4.3 – Wij bevelen de behandeling aan van ICI-geïnduceerde hardnekkige DM als gevolg van eilandjesvernietiging met subcutane insuline (++00) .

Achtergrond: De vernietiging van eilandjes leidt tot een sterk verminderde insulinesecretie. Daarom is de standaardbehandeling een meervoudige insuline-injectie. Bij het plannen van de behandeling moet rekening worden gehouden met de leeftijd, de algemene prognose en de mogelijkheden van de patiënt, en het streefcijfer voor het HbA1c moet individueel worden bepaald. De kans op spontaan herstel is klein. Er zijn geen aanwijzingen dat hooggedoseerde glucocorticoïden de door ICI veroorzaakte DM terugdraaien.

R 4.4 – Wij bevelen geen routinematige complicatiescreening aan in de eerste jaren na de ontwikkeling van door ICI veroorzaakte DM, rekening houdend met leeftijd en prognose.

Rationale: Omdat ICI-geïnduceerde DM zich snel ontwikkelt, kunnen we aannemen dat er bij de diagnose geen complicaties op lange termijn zijn, maar we stellen voor dat patiënten in een screeningsprogramma worden opgenomen. Als type 2 DM wordt vermoed, stellen we voor de patiënt op te nemen in het reguliere screeningsprogramma voor complicaties.

R 4.5 – Wij bevelen aan dat patiënten met DM passende en regelmatige training krijgen over het omgaan met hun aandoening en behandeling, waaronder voeding en lichaamsbeweging (Goede klinische praktijk).

Rationale: De patiënten hebben dezelfde educatie in zelfmanagement nodig als patiënten met type 1 DM.

Bijnieren

Primaire bijnierinsufficiëntie is een zeldzame complicatie van ICI’s, en tot nu toe zijn in de literatuur slechts weinig gevallen beschreven, waardoor een schatting van de incidentie zeer moeilijk is. (4, 96). Een recent onderzoek van de WHO VigiBase gaf aan dat van de 50 000 ICI-geassocieerde bijwerkingen die sinds 2008 waren gemeld, er 451 gevallen van primaire bijnierinsufficiëntie waren, waarvan er 46 als definitief werden beschouwd (97).

Bewijs voor een onderliggende auto-immuunassociatie is gedocumenteerd na het gebruik van PD-1 en PD-L1 remmers, waaronder atezolizumab (98), pembrolizumab (99, 100), en nivolumab (101). In sommige van deze gevallen waren 21-hydroxylase autoantilichamen aanwezig (98, 99), de auto-immuun biomarker geassocieerd met reguliere auto-immuun bijnierinsufficiëntie (102). Of de patiënten al vóór de behandeling met ICI autoantilichamen tegen de bijnierschors hadden, was niet duidelijk, en mogelijk was er sprake van een subklinische auto-immuunreactiviteit. Verschillende patiënten hadden een HLA-genotype dat geassocieerd wordt met auto-immuun endocrinopathieën. Veel gevallen vertoonden andere orgaanspecifieke auto-immuunziekten, meestal auto-immuun schildklierziekte, maar soms ook T1D (103).

Diagnostische overwegingen

De diagnose van primaire bijnierinsufficiëntie volgt de richtlijnen van de Endocrine Society (48). Vaak geeft een gepaarde ochtend cortisol en ACTH de diagnose, waarbij een laag cortisol (vaak lager dan 100 nmol/L) en een ACTH-waarde van meer dan twee maal de bovenste referentielimiet aan het licht komen. Als de testresultaten onduidelijk zijn, kan een standaard 250 µg synacthentest worden gebruikt, waarbij de totale cortisolspiegel na 60 minuten moet stijgen tot meer dan 485 nmol/L met behulp van vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie. (104). De cut-off is assay-afhankelijk en in het algemeen geven immunoassays iets hogere waarden dan assays op basis van tandemmassaspectrometrie. Pas op dat het gebruik van oraal oestrogeen de totale cortisolspiegel verhoogt en valselijk normale resultaten kan geven ondanks de aanwezigheid van bijnierinsufficiëntie. Aanbevolen wordt te screenen op auto-antilichamen tegen 21-hydroxylase auto-antilichamen, omdat dit een specifieke marker is voor auto-immuniteit tegen de bijnierschors. In de setting van kwaadaardige ziekte raden we ook een CT-scan van de bijnierregio aan om eventuele primaire tumoren of uitzaaiingen op te sporen.

Synthese van bewijsmateriaal

Aanbevelingen voor behandeling en follow-up

R 5.1 – Wij raden het gebruik van hooggedoseerde glucocorticoïden voor de behandeling van primaire bijnierinsufficiëntie af (+000).

Rationale: Er is geen bewijs voor de werkzaamheid van de behandeling en hooggedoseerde glucocorticoïden vormen een risico op het induceren van secundaire bijnierinsufficiëntie.

R 5.2 – Wij bevelen standaard glucocorticoïdvervangende therapie aan voor patiënten met bewezen primaire bijnierinsufficiëntie (goede klinische praktijk).

Rationale: Er zijn geen meldingen van spontaan herstel na beëindiging van ICI. Als we aannemen dat ICI-geïnduceerde bijnierinsufficiëntie door dezelfde mechanismen wordt veroorzaakt als gewone auto-immuun bijnierinsufficiëntie, dan is omkeerbaarheid zeer zeldzaam, hoewel residuele bijnierfunctie is gemeld (106). Wij bevelen hydrocortison aan in een dosis van 15-25 mg of cortisonacetaat 20-30 mg verdeeld in twee of drie dagelijkse doses. Als alternatief kan de formulering met verlengde afgifte van hydrocortison, Plenadren®, worden gebruikt in een dosis van 20 mg eenmaal daags. (107). Prednisolon in 3-4 mg per dag is een alternatief, maar voor dexamethason is geen plaats in de substitutietherapie, omdat er een groot risico bestaat op Cushingoïde bijwerkingen en onderdrukking van de HPA-as.

R 5.3 – Wij bevelen standaard vervanging van mineralocorticoïden aan voor patiënten met bewezen primaire bijnierinsufficiëntie (goede klinische praktijk).

Rationale: Er is geen bewijs voor spontaan herstel na stopzetting van ICI-therapie. Omdat vernietiging van de bijnierschors een tekort aan aldosteron veroorzaakt, wordt vervangingstherapie met fludrocortison (0,05 – 0,15 mg) en een dieet zonder zoutbeperking aanbevolen. Hydrocortison en cortisonacetaat hebben enig mineralocorticoïd effect, prednisolon minder. Er kan dus een iets hogere mineralocorticoïde dosis nodig zijn (bijv. 0,05 mg) als de patiënt overgaat op prednisolon in vergelijking met hydrocortison en cortisonacetaat.

R 5.4 – Wij raden aan niet abrupt te stoppen met glucocorticoïde en/of mineralocorticoïde vervanging zonder formele controle van de bijnierfunctie, ook al is de ICI gestopt (goede klinische praktijk).

Rationale: Omdat er geen bewijs van herstel is, is het essentieel dat de bijnierfunctie wordt gecontroleerd voordat de corticosteroïden worden gestopt. Wij bevelen de standaard 250 µg synacthen test en test van aldosteron en renine niveaus aan.

R 5.5 – Wij bevelen aan dat patiënten met primaire bijnierinsufficiëntie passende en regelmatige training krijgen over het beheer van hun glucocorticoïdbehandeling tijdens ziekteperioden (“Sick Day Rules”) (goede klinische praktijk).

Achtergrond: Bijniercrises kunnen vermeden en/of verlicht worden door een vroegtijdige behandeling die gestart wordt door de patiënt of een familielid dat voorlichting heeft gekregen over deze aandoeningen. Zelfmanagement moet dus bestaan uit training in het doseren van stress (‘sick day rules’), het zelf toedienen van hydrocortison injectie in geval van nood en het verstrekken van de juiste hulpmiddelen (bijv. steroïden-noodkaart, identificatiearmband/halsketting, zorgplan waarin het beheer van de bijniercrisis en de peri-operatieve glucocorticoïdbehoefte wordt uiteengezet) om nauwkeurige communicatie over hun aandoeningen en behandeling met andere zorgverleners mogelijk te maken. Overweeg verwijzing naar een patiëntenondersteuningsgroep (indien beschikbaar) voor voortdurende collegiale ondersteuning.

Polyendocrinopathie

Polyendocrinopathie komt vaak voor na ICI-behandeling, zoals ook het geval is bij auto-immuun endocriene ziekten in het algemeen. In totaal heeft 15-30% van de patiënten met T1D een andere auto-immuunziekte, meestal auto-immuun schildklierziekte (121), en in het geval van auto-immuun primaire bijnierinsufficiëntie wordt polyendocrinopathie gezien in twee derde van de gevallen (122, 123). ICI-geïnduceerde polyendocrinopathie wordt meestal waargenomen als de combinatie van schildklierziekte en een andere endocrinopathie; hypofysitis, T1D, of primaire bijnierinsufficiëntie.

Patiënten die endocriene disfunctie hebben ontwikkeld tijdens of na ICI-behandeling zullen waarschijnlijk een of meer levenslange hormoonvervangende therapieën nodig hebben. Daarom is het cruciaal dat patiënten adequate training en ondersteuning krijgen om hun aandoening effectief te beheren en te zorgen voor continuïteit van veilige zorg wanneer ze acute zorginterventies nodig hebben. Effectief zelfmanagement kan worden ondersteund door het aanbieden van passend onderwijs, empowerment en betrokkenheid.

Uitgebreide patiëntenvoorlichting is een essentieel onderdeel van toxiciteitsbeheer en hoogwaardige kankerzorg. Een groter bewustzijn van de verwachte en mogelijke bijwerkingen verbetert de copingvaardigheden en veerkracht van patiënten, wat leidt tot therapietrouw en betere gezondheidsresultaten. Voor een effectief beheer van bijwerkingen zijn vroege herkenning en start van de behandeling essentieel. Het optreden of verergeren van nieuwe symptomen en verschijnselen moet onmiddellijk worden gemeld. Patiënten moeten endocrien zelfmanagement vermijden zonder coördinatie met hun multidisciplinaire team, waaronder een endocrinoloog. Patiënten moeten ook worden geïnformeerd dat bijwerkingen op elk moment en zelfs na stopzetting van de ICI-behandeling kunnen optreden.

In het bijzonder moeten patiënten met cortisoldeficiëntie geleerd worden hoe ze hun glucocorticoïdbehandeling moeten aanpassen tijdens periodes van intercurrente ziekte (‘Sick Day Rules’), en getraind worden in de voorbereiding en toediening van glucocorticoïdinjecties in geval van nood. Ze moeten een medische waarschuwingsarmband/halsketting dragen en een steroïdenwaarschuwingskaart bij zich dragen om de juiste behandeling in geval van een bijniercrisis door te geven. Wij moedigen aan dat patiënten met bijnierinsufficiëntie worden doorverwezen naar een patiëntenondersteuningsgroep (indien beschikbaar) voor voortdurende collegiale ondersteuning.

Patiënten met diabetes mellitus moeten passende en regelmatige training krijgen over het omgaan met hun diabetes, inclusief voeding en lichaamsbeweging, en verwezen worden naar een patiëntenondersteuningsgroep (indien beschikbaar) voor voortdurende collegiale ondersteuning.

ICI’s hebben belangrijke endocriene bijwerkingen waarvan artsen die deze patiënten behandelen op de hoogte moeten zijn, omdat ze relatief vaak voorkomen, en hun behandeling verschilt op drie belangrijke punten van andere immuungerelateerde bijwerkingen: 1) ICI-therapie kan in de meeste gevallen worden voortgezet, 2) hoge doses glucocorticoïden zijn zelden nodig voor behandeling, en 3) endocriene deficiëntie blijft meestal bestaan, waardoor levenslange vervanging nodig is, behalve in gevallen met voorbijgaande thyroïditis.

Er is een verrassend gebrek aan rapporten over endocrinopathieën gerelateerd aan ICI-therapie in grote patiëntendatabases die gegevens bevatten over adequaat gediagnosticeerde ICI-geïnduceerde endocrinopathieën bij patiënten die in de loop der tijd worden gevolgd. Aangezien het aanbod van ICI’s zich uitbreidt, is er behoefte aan het opzetten van registers met langdurige follow-up, niet alleen om bijwerkingen te registreren, maar ook de uitkomst van oncologische en endocriene behandelingen.