BijnierNET

Adrenogenitaal syndroom

Het adrenogenitaal syndroom (AGS) is een groep aangeboren afwijkingen van de hormoonproductie in de bijnierschors door een enzymdefect. AGS wordt in 95% van de gevallen veroorzaakt door mutaties in het CYP21A2 gen. Dit gen codeert voor het enzym 21-hydroxylase in de bijnier en zorgt voor omzetting van 17-hydroxyprogesteron (17-OHP) in 11-deoxycortisol en voor omzetting van progesteron in deoxycorticosteron. Door de 21-hydroxylase deficiëntie wordt de productie van cortisol en in ernstige gevallen ook aldosteron geblokkeerd. Door een verminderde negatieve terugkoppeling van cortisol, zal het hormoon ACTH dat in de hypofyse wordt gemaakt, de bijnieren blijven stimuleren.

De bijnieren worden hierdoor groter (hyperplastisch) en gaan harder werken. Hierdoor ontstaat een overschot aan androgenen. Mutaties in CYP21A2 komen het meest voor, maar mutaties in 11beta-hydroxylase (CYP11B1), 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD3B2), 17alfahydroxylase (CYP17A1), P450 oxidoreductase (PORD) en steroidogenic acute regulatory protein (StAR) zijn ook beschreven. In deze zorgstandaard beperken wij ons tot 21-hydroxylase deficiëntie.

De ernst van het ziektebeeld is m.n. afhankelijk van de resterende enzymwerking. De meest ernstige vorm van AGS is de klassieke zoutverliezende vorm. Hierbij is de enzymwerking <1%. Zonder behandeling treedt meestal vanaf 1 week na de geboorte klinisch manifest zoutverlies op, met uitdrogingsverschijnselen tot gevolg. Door het overschot aan androgenen is er bij meisjes sprake van vermannelijking van de uitwendige geslachtsorganen. In de vroege kindertijd kan er bij de onbehandelde of niet goed behandelde patiënt een vroege groeispurt ontstaan ten gevolge van een hoge concentratie bijnierandrogenen en kunnen de groeischijven vervroegd sluiten waardoor de uiteindelijke eindlengte minder wordt dan voorspeld op basis van ouderlengte. De klassieke simple virilizing vorm van AGS is milder. Er is enige mate van hypocortisolisme en een overschot aan androgenen. Bij meisjes is bij de geboorte sprake van vermannelijking van de uitwendige geslachtsorganen. Bij jongens en meisjes worden beide vormen middels het landelijke hielprikprogramma ontdekt. Niet klassieke AGS wordt meestal pas op latere leeftijd ontdekt. Uit cohortstudies onder volwassen patiënten met AGS is duidelijk geworden dat ook bij deze vorm sprake kan zijn van enig zoutverlies. De restactiviteit is hoger en ligt bij 30-50%. Het klinisch beeld varieert van asymptomatisch tot verschillende gradaties van klachten en verschijnselen van androgeen overschot. De cortisol deficiëntie is meestal mild en staat niet op de voorgrond. Mogelijke problemen die zich kunnen voordoen bij patiënten met AGS zijn fertiliteitsproblemen, virilisatie, acne, hirsutisme, lage stem bij vrouwen, alopecia, seksuele stoornissen, verandering van sekse specifieke gedragingen of genderidentiteit problemen.

Klassieke AGS komt voor bij 1 op 10.000-20.000 geboorten. Niet klassieke AGS komt voor bij 0.1-0.2% van de populatie. Jaarlijks worden in Nederland ongeveer 15-20 kinderen geboren met AGS. De incidentie van dragers in de algehele populatie is 1 op 45-71.

Richtlijn AGS

De Richtlijn “Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline” beschrijft de diagnostiek, behandeling en follow up van mensen met AGS (bijlage 6.11). Hieraan zijn opmerkingen toegevoegd (bijlage 6.12). De richtlijn en opmerkingen beogen een beschrijving te geven van de optimale zorgverlening voor mensen met AGS waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. De opmerkingen zijn tot stand gekomen in samenwerking met experts op het gebied van AGS, dr. H. Claahsen-van der Grinten (kinderarts-endocrinoloog) en dr. N Stikkelbroeck (internist-endocrinoloog).

In deze module wordt op basis van een uitgangsvraag en drie deelvragen beschreven hoe de zorg voor volwassenen met AGS gegeven moet worden. Dit wordt gedaan aan de
hand van aanbevelingen, welke vervolgens worden onderbouwd met het best beschikbare wetenschappelijke bewijs of expert opinion.

4.2.3.1 Uitgangsvraag en deelvragen

 

Uitgangsvraag:

Wat is de meest geschikte behandeling en follow up bij volwassenen met AGS?

 

Deelvragen:

• Welke volwassenen met niet klassieke AGS, worden behandeld met glucocorticoïden?
• Wat is de meest geschikte behandeling voor volwassenen met klassieke AGS?
• Waaruit bestaat de follow up bij volwassenen met klassieke AGS?

4.2.3.2. Aanbeveling en onderbouwing

 

Deelvraag 1: Welke patiënten met niet klassieke AGS worden behandeld met glucocorticoïden?

 

Aanbeveling

Bij volwassen patiënten met niet klassieke AGS wordt aanbevolen alleen vrouwen te behandelen die klinisch relevante klachten en verschijnselen ervaren. Behandeling  van mannen is geïndiceerd bij fertiliteitsproblemen (dan slechts periodiek). Alvorens te

starten met glucocorticoïdbehandeling wordt aanbevolen om door middel van genetische diagnostiek de diagnose te bevestigen.

 

Inhoudelijke verdieping en onderbouwing

Bij patiënten met niet klassieke AGS kunnen klachten en verschijnselen ontstaan door teveel androgenen. Bij vrouwen kan er sprake zijn van acne van de huid, hirsutisme en menstruatieproblemen. Bij mannen zijn de tekenen minder duidelijk. Sommige patiënten met niet klassieke AGS zijn geheel klachtenvrij. Er is zelden sprake van een klinisch relevant hypocortisolisme. Aan patiënten, waarbij geen sprake is van een hypocortisolisme en die geen glucocorticoïden gebruiken, worden geen glucocorticoïd stressinstructies gegeven.

Het wordt aanbevolen alleen vrouwen te behandelen die klinisch relevante klachten en verschijnselen ervaren. Er zijn echter geen gerandomiseerde, gecontroleerde studies uitgevoerd bij patiënten met niet klassieke AGS naar de effectiviteit en veiligheid van de verschillende behandelingsmogelijkheden op de korte en lange termijn. Behandeling kan (naast cosmetische behandeling voor acne en hirsutisme) bestaan uit:

1. Orale anticonceptie, met of zonder anti-androgenen (cyproteronacetaat, spironolacton)
2. Glucocorticoïden

Behandeling met glucocorticoïden is effectief, maar heeft als nadeel de suppressie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as, de noodzaak voor het hanteren van stressinstructies en het risico op Cushingoide bijwerkingen. Bij voorkeur wordt gekozen voor het fysiologische hydrocortison (2-3 maal daags). Als deze doseerfrequentie ongeschikt is, dan kan worden gekozen voor een langwerkend preparaat, bijvoorbeeld prednison of dexamethason. Deze hebben meer kans op bijwerkingen.

Het is nog onvoldoende duidelijk of alle vrouwen met niet klassieke AGS uit het oogpunt van fertiliteit standaard behandeld zouden moeten worden met glucocorticoïden.

Vrouwen met niet klassieke AGS die fertiliteitsproblemen hebben of een voorgeschiedenis met meerdere miskramen kunnen baat hebben bij behandeling met glucocorticoïden.

Aangezien testiculaire bijnier resttumoren (TART: testicular adrenal rest tumor) bij mannen met niet klassieke AGS zeer zeldzaam zijn, wordt een profylactische behandeling met glucocorticoïden bij mannen niet gegeven. Behandeling bij mannen is aan de orde bij fertiliteitsproblemen, en dan slechts voor de duur van het fertiliteitstraject.

De diagnostiek van niet klassieke AGS is niet eenvoudig, onder meer door kruisgevoeligheid van bepalingen bij gebruik van immunoassays en omdat mild verhoogd 17-OHP ook bij andere aandoeningen voorkomt. Daarom wordt aanbevolen, alvorens te starten met glucocorticoïd-behandeling, om door middel van genetische diagnostiek de diagnose te bevestigen.

 

Deelvraag 2: Wat is de meest geschikte behandeling voor volwassenen met klassieke AGS?

 

Aanbeveling

De behandeling van volwassenen met klinische relevante klachten is gericht op het behandelen van hypocortisolisme, hypoaldosteronisme en hyperandrogenisme, het voorkomen van een bijniercrisis en het minimaliseren van lange termijn consequenties van zowel de aandoening als de behandeling.

 

Inhoudelijke verdieping en onderbouwing

Bij de behandeling van volwassenen met AGS zijn de doelen:

• Behandelen van hypocortisolisme en voorkomen van bijniercrises
• Behandelen van hypoaldosteronisme
• Behandelen van androgeen overproductie
• Voorkomen van comorbiditeit die kan ontstaan door overbehandeling of onderbehandeling met glucocorticoïden en mineralocorticoïden
• Streven naar een zo goed mogelijke kwaliteit van leven.

Volwassen mannen en vrouwen met klassieke AGS worden behandeld met glucocorticoïden om klachten en verschijnselen van een hypocortisolisme en een bijniercrisis te voorkomen. Daarnaast worden vrouwen behandeld om klachten van hyperandrogenisme en mannen om testiculaire tumoren (TART’s) te voorkomen. Om klachten en verschijnselen van een hyperandrogenisme bij vrouwen onder controle te krijgen is soms aanvullende medicamenteuze behandeling (orale anticonceptiva, anti- androgenen) of niet medicamenteuze behandeling (scheren, waxen, laserbehandeling) noodzakelijk. Aangezien er mogelijk individuele verschillen bestaan voor klachten en verschijnselen bij androgeen overproductie en voor de reactie op glucocorticoïden is het belangrijk de behandeling te individualiseren. Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde lange termijn studies verricht waarbij de effectiviteit en veiligheid van de verschillende typen glucocorticoïden (kort- of langwerkend), de totale dagdosering en het type regime (circadiaan versus reverse) met elkaar zijn vergeleken. De hydrocortison met onmiddellijke afgifte is niet in staat de normale fysiologische cortisolconcentraties gedurende de dag na te bootsen. Hierbij bestaat een kans op perioden van over- en ondersuppletie. In de afgelopen jaren zijn nieuwe vormen van hydrocortison afgifte ontwikkeld (Plenadren, Chronocort) en subcutane toediening van hydrocortison via een pomp, die het natuurlijke cortisol dagritme beter nabootsen. In toekomstige studies moet de meerwaarde van deze hydrocortison preparaten met gemodificeerde wijze van afgifte nader worden aangetoond. Momenteel bestaan er nog geen evidence based richtlijnen voor de behandeling van klassieke AGS op volwassen leeftijd. Er wordt gestreefd naar een behandeling waarbij de overproductie van androgenen wordt tegengegaan en sprake is van voldoende suppletie van hypocortisolisme.

Patiënten met klassieke AGS moeten ten tijde van ziekte, pijn, hevige stress, een ingreep of operatie extra glucocorticoïden innemen om een potentieel levensbedreigende bijniercrisis te voorkomen. Een standaard stressinstructie bestaat uit voorlichting over het toepassen van preventieve (orale) dosisverhoging en voorlichting en training in het klaarmaken van en het toedienen van een hydrocortison noodinjectie. Stressinstructies worden gegeven volgens de opgestelde “Consensus uniforme stressinstructies bij ziekte en hevige stress en rondom poliklinische ingrepen en operaties” (bijlagen 6.9 en 6.10).

Jaarlijks wordt de kennis m.b.t. de stressinstructies samen met de patiënt geëvalueerd en zo nodig worden de instructies herhaald. Zie hiervoor de module “Uniforme stressinstructies” bij de ziektespecifieke modules voor bijnierschorsinsufficiëntie.

Daarnaast wordt een hypoaldosteronisme met mineralocorticoïden behandeld. Op volwassen leeftijd kan het nodig zijn de dosering van de mineralocorticoïden aan te passen. In het algemeen is er een lagere dosering nodig op volwassen leeftijd.

 

Deelvraag 3: Waar bestaat de follow up uit bij volwassenen met klassieke AGS?
 

Aanbeveling

Bij de follow up wordt de instelling van de glucocorticoïd en mineralocorticoïd behandeling en het ontstaan van mogelijke comorbiditeit periodiek geëvalueerd.

 

Inhoudelijke verdieping en onderbouwing

Monitoring van de medicamenteuze behandeling

Tijdens de follow up is monitoring van de glucocorticoïd en mineralocorticoïd behandeling belangrijk om onder- en overbehandeling te voorkomen. Soms is het echter lastig een goede balans te vinden tussen het voorkomen van glucocorticoïd overbehandeling en goede controle van het hyperandrogenisme.

 

Overbehandeling met glucocorticoïden kan leiden tot:

• gewichtstoename en centrale obesitas
• hypertensie
• insuline resistentie en diabetes mellitus, zwangerschapsdiabetes
• verminderde botdichtheid en fracturen
• andere klachten en verschijnselen van het syndroom van Cushing (striae, buffalo hump, spieratrofie, zwakte, hematomen, dunne huid, moonface, moeheid, stemmingswisselingen)

Onderbehandeling met glucocorticoïden kan leiden tot:

• anorexie
• misselijkheid
• gewichtsverlies
• lethargie
• somberheid
• klachten en verschijnselen van hyperandrogenisme
• ontwikkeling van TART

Overbehandeling met mineralocorticoïden kan leiden tot hypertensie en oedeem, terwijl onderbehandeling kan leiden tot (orthostatisch) hypotensie, moeheid en zoutverlies. De instelling van de behandeling wordt ten minste jaarlijks geëvalueerd. Tijdens het consult wordt op indicatie aandacht besteed aan nadere uitleg over de aandoening en de behandeling en aan therapietrouw. Er bestaat geen evidence based richtlijn voor de monitoring van AGS. In de toekomst moet meer onderzoek worden gedaan naar markers voor instelling en controle van de behandeling. Er wordt aanbevolen androgenen op een vast tijdstip te meten, bijvoorbeeld 2 uur na inname van de ochtendmedicatie. Ook is monitoring op meerdere tijdstippen per dag via speekselmonsters mogelijk. De monitoring bestaat uit:

• meten van androsteendion (als marker voor onderbehandeling): streven naar een normale waarde (d.w.z. een waarde binnen het referentiegebied); ook is monitoring in speeksel mogelijk als alternatief
• meten van 17-OHP (als marker voor overbehandeling: een normale waarde betekent dat er sprake is van overbehandeling)
• meten van testosteron bij vrouwen: streven naar normale waarde
• meten van LH, FSH en testosteron bij mannen: streven naar normale waarde
• meten van liggende en staande bloeddruk en bepaling van natrium, renine of renine activiteit
• periodiek beoordelen van gewicht (BMI)
• periodiek bepalen van (nuchter) glucose, lipiden spectrum
• periodiek botdichtheidsmeting
• cryopreservatie bij bestaande TART

  Evaluatie van het ontstaan van (bijnier rest-)tumoren

Door langdurige stimulatie door ACTH kan er adrenocorticale hyperplasie ontstaan. Daarnaast kunnen er bijniertumoren ontstaan, zoals myelolipomen die klachten en verschijnselen kunnen geven door druk op de omliggende weefsels. Op indicatie wordt aanvullende beeldvorming naar bijniertumoren ingezet.

Ongeveer 30-50% van de mannen met de klassieke vorm van AGS ontwikkelt goedaardige testiculaire bijnier resttumoren (TART’s). De kans op het ontstaan van TART’s neemt toe bij slechte compliantie en onderbehandeling. Chronische ACTH stimulatie kan leiden tot groei, compressie van de zaadleiders en uiteindelijk functionele beperkingen en fibrosevorming van het testes parenchym. Vanwege de centrale positie van de tumoren in de rete testes zijn de laesies niet gemakkelijk te detecteren en worden de meeste kleinere laesies alleen middels echo opgespoord. TART neemt in frequentie toe tijdens de puberteit (LH als mogelijke additionele groeifactor). Daarom is aan te bevelen regelmatige echografische follow up vanaf de puberteit te verrichten. Na de transitieperiode naar de volwassen endocrinologie wordt een echo van de testes gemaakt. De echo van de testes wordt periodiek herhaald.

Vrouwen kunnen ook bijnier resttumoren ontwikkelen in de buurt of in de ovaria, met name na bilaterale adrenalectomie. Dit is echter zeldzaam. Een reguliere screening wordt afgeraden.

  Subfertiliteit

Bij mannen en vrouwen met klassieke AGS kan er sprake zijn van in- of subfertiliteit. Er lijkt een verband te bestaan tussen de ernst van de CYP21A2 mutatie en de fertiliteitsproblemen. De fertiliteitsproblemen bij mannen komen o.a. door suppressie van gonadotrofines met als gevolg een hypogonadotroop hypogonadisme en atrofie van de testes en door beschadiging van de testes door de aanwezigheid van TART’s. Factoren die de fertiliteit en zwangerschapswens bij vrouwen lijken te beïnvloeden zijn overproductie van androgenen en glucocorticoïd precursors, status na (uro-)genitale chirurgie, neuro-endocriene factoren, aanwezigheid van PCOS, vertraagde psychoseksuele ontwikkeling, problemen bij de psychosociale oriëntatie en een verminderde seksuele activiteit. De fertiliteit is een belangrijk onderwerp. Er wordt aandacht besteed aan counseling en uitleg over de fertiliteit, zwangerschapsuitkomsten, mogelijke medicatieaanpassingen in de zwangerschap en rondom de bevalling. De mogelijkheid van preservatie van semen wordt besproken.

  Status na urogenitale reconstructieve chirurgie

Bij vrouwen moet aandacht besteed worden aan mogelijke problemen die kunnen bestaan nadat eerder reconstructies zijn uitgevoerd, zoals stricturen, fistels en urineweginfecties. Samenwerking met een gynaecoloog en chirurg/uroloog met specifieke expertise op het gebied van AGS is zeer waardevol in deze behandeling en follow up.

  Kwaliteit van leven

Tijdens de follow up is het belangrijk oog te hebben voor psychosociale en seksuele problemen, gender dysforie en vermindering van kwaliteit van leven. De internist- endocrinoloog, of verpleegkundige/verpleegkundig specialist signaleren een eventuele behoefte aan ondersteuning bij niet-medische zaken of psychosociale begeleiding en verwijzen patiënt zo nodig door naar de juiste zorgverlener.

4.2.3.3. Kwaliteitscriteria bij module: Behandeling en follow up bij volwassenen met AGS

• Volwassenen met AGS krijgen voorlichting over de aandoening en de behandeling.
• De glucocorticoïd en mineralocorticoïd behandeling wordt minimaal jaarlijks geëvalueerd en geoptimaliseerd.
• Volwassenen met AGS krijgen glucocorticoïd stressinstructies en die worden jaarlijks geëvalueerd en zo nodig herhaald.
• Alle zorgverleners, betrokken bij de zorg voor een patiënt met AGS, zijn op de hoogte van de mogelijke comorbiditeit die kan ontstaan op de lange termijn.
• De internist-endocrinoloog doet periodiek onderzoek naar de aanwezigheid van TART’s en verminderde botdichtheid.
• Tijdens de follow up wordt periodiek onderzoek gedaan naar risicofactoren voor hart- en vaatziekten
• Iedere patiënt met AGS komt in aanmerking voor genetisch onderzoek en counseling.
• Genetisch onderzoek moet in een expertisecentrum worden uitgevoerd binnen een multidisciplinair team.
• Genetische counseling heeft een vaste plek bij het informeren van ( jongvolwassen) patiënten met AGS en hun partners bij toekomstige kinderwens.
• Er wordt aandacht besteed aan counseling en uitleg over de fertiliteit, zwangerschapsuitkomsten, mogelijke medicatie-aanpassingen in de zwangerschap en rondom de bevalling.
• De internist-endocrinoloog of verpleegkundige/verpleegkundig specialist signaleren een eventuele behoefte aan ondersteuning bij niet-medische zaken of psychosociale begeleiding en verwijzen patiënt zo nodig door naar de juiste zorgverlener.
• Patiënt en mantelzorger worden geïnformeerd over het bestaan van BijnierNET en de Bijniervereniging NVACP voor nadere informatie en lotgenotencontact.